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進(jìn)行確認(rèn)性測試的結(jié)果應(yīng)保存在設(shè)施中。在遵守CGMP的過程中，制造商和申請人必須確認(rèn)，在發(fā)生變更（例如，修訂配方或制造工藝）后，藥品在發(fā)布時(shí)和到期日規(guī)定的使用時(shí)繼續(xù)符合規(guī)范。FDA提供的這些建議，以幫助制造商和申請人降低其產(chǎn)品含有不安全水平的亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。含有或未能充分解決亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)的藥品可能不符合FD&C法案的適用要求，包括第501和505條。例如，如果這些產(chǎn)品沒有按照第501（a）（2）（B）條的CGMP進(jìn)行制造、加工、包裝或保存，則將違反該法案。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺擁有微波化學(xué)合成儀、制備高效液相色譜儀、中低壓制備色譜等。新疆NDSRIs雜質(zhì)研究中心研究新藥申...

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會建議某些藥品成為風(fēng)險(xiǎn)評估的更高優(yōu)先級。制造商和申請人應(yīng)參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南，了解危害識別、分析和管理相關(guān)的詳細(xì)信息。原料藥和藥品的制造商和申請人應(yīng)采取適當(dāng)措施，在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達(dá)到不可接受的水平。可接受攝入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個(gè)水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設(shè)，每100000名受試者中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究、包材相容性研究、中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域。天津藥品中NDSRIs雜質(zhì)...

上述產(chǎn)生亞硝基胺雜質(zhì)的多種根本原因可能發(fā)生在同一API工藝中。因此，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源。API純度、特性和已知雜質(zhì)的典型常規(guī)測試（如高效液相色譜法）不太可能檢測到亞硝胺雜質(zhì)的存在。此外，每種異常模式都可能導(dǎo)致來自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數(shù)量的亞硝胺，在某些批次中檢測到亞硝胺雜質(zhì)，但并非全部?！暗汀憋L(fēng)險(xiǎn)過程是指那些通常不易形成亞硝胺的過程。原料藥以外來源的藥品中的亞硝胺雜質(zhì)，亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質(zhì)，據(jù)報(bào)道，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬分之幾（ppm）。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院是一個(gè)有朝氣有活力的年輕團(tuán)隊(duì)。廣西NDSRIs雜質(zhì)研究院進(jìn)行確認(rèn)性...

機(jī)構(gòu)指南中使用的“應(yīng)該”一詞意味著建議或推薦某事，但不是要求。如前所述，本指南適用于受CDER監(jiān)管的生物制品。隨著FDA意識到有關(guān)亞硝胺雜質(zhì)的新信息和新興信息，它可能會傳達(dá)有關(guān)識別新亞硝胺污染物的信息，以及FDA對此類雜質(zhì)及其形成的根本原因的理解。它還可能傳達(dá)新的推薦AI限值、解決此類亞硝胺雜質(zhì)的預(yù)防或緩解建議，以及實(shí)施緩解建議的建議時(shí)間表。在建議實(shí)施時(shí)間表時(shí)，F(xiàn)DA可能會考慮對公共衛(wèi)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)、科學(xué)知識狀況、問題的范圍、實(shí)施有效預(yù)防或緩解策略的可行性和復(fù)雜性以及藥物短缺的風(fēng)險(xiǎn)等因素。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院承擔(dān)國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、山東省科技發(fā)展計(jì)劃等省部級以上項(xiàng)目35項(xiàng)。四川亞硝胺雜質(zhì)...

關(guān)于已批準(zhǔn)申請和DMF的變更報(bào)告，請參見第V.C.節(jié)。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈，并監(jiān)控其是否存在任何風(fēng)險(xiǎn)的API原材料和中間體。API制造商應(yīng)保存記錄，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱。在適當(dāng)?shù)那闆r下，API制造商應(yīng)制定控制措施，并考慮風(fēng)險(xiǎn)材料的附加規(guī)范，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。為了避免交叉污染，API制造商在生產(chǎn)過程中使用溶劑、試劑和催化劑等回收材料時(shí)，應(yīng)只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東省藥學(xué)科學(xué)院化學(xué)藥物研究所等科研院所資源優(yōu)勢。...

歐洲藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)認(rèn)識到，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規(guī)范的理由。請參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛(wèi)生部的“藥品中亞硝胺雜質(zhì)指南”（2024年3月）。如果確認(rèn)性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值的10%，但在推薦的AI限制范圍內(nèi)，則應(yīng)在放行和穩(wěn)定性規(guī)范中建立亞硝胺控制。對于已批準(zhǔn)的藥品，該信息應(yīng)在30天內(nèi)作為補(bǔ)充提交。如果確認(rèn)性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值，則制造商和申請人應(yīng)對配方、制造工藝或包裝進(jìn)行更改，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內(nèi)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研...

當(dāng)二甲胺被帶入藥品制造過程中時(shí)，它可以與賦形劑中的亞硝酸鹽雜質(zhì)反應(yīng)形成NDMA。通過控制原料藥中的亞硝胺前體，即二甲胺，可以防止亞硝胺的形成。原料藥中的其他仲胺雜質(zhì)也有類似的風(fēng)險(xiǎn)?？刂坪蜏p少原料藥和藥品中亞硝胺的建議，制造商和申請人考慮本指南中描述的亞硝胺形成的潛在原因以及觀察到的任何其他途徑，并評估其原料藥和藥品中亞硝胺的形成風(fēng)險(xiǎn)。制造商和申請人應(yīng)根據(jù)較大日劑量（MDD）、醫(yī)療持續(xù)時(shí)間、醫(yī)療適應(yīng)癥和醫(yī)療患者數(shù)量等因素，優(yōu)先評估有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥和藥品（如上所述）。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院每年為超500家醫(yī)藥企業(yè)提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)(淄博醫(yī)藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)全覆蓋)。湖南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司在某些藥品中...

對于藥品質(zhì)量控制的任何變化，如果這些變化可能對藥品的特性、強(qiáng)度、質(zhì)量、純度或效力產(chǎn)生中等程度的不利影響，則必須在進(jìn)行藥品銷售前至少30天提交補(bǔ)充材料，因?yàn)檫@些因素可能與藥品的安全性或有效性有關(guān)。盡管這些控制措施有望提高對原料藥或藥品具有其聲稱或聲稱具有的特性、強(qiáng)度、質(zhì)量、純度或效力的保證，但在亞硝胺雜質(zhì)的新控制措施的情況下，管理局沒有將這一變化指定為可以在管理局收到補(bǔ)充后實(shí)施的變化（即在0天補(bǔ)充中生效的變化）。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院活力有沖勁，志同道合，開放平等。海南原料藥中亞硝胺雜質(zhì)控制亞硝胺雜質(zhì)及其形成的根本原因，亞硝胺雜質(zhì)：亞硝胺這一術(shù)語描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合...

在根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進(jìn)行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時(shí)，必須提供證明符合CGMP要求的相關(guān)記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查。當(dāng)測試顯示藥品中的亞硝胺雜質(zhì)超過FDA推薦的AI限值時(shí)。在這種情況下，制造商還應(yīng)準(zhǔn)備向FDA提供測試結(jié)果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時(shí)，非批準(zhǔn)申請對象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)通過上述郵箱聯(lián)系FDA。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院具有良好的信譽(yù)和較高的服務(wù)水平。廣西原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究公司其他亞硝胺，包括N-亞硝基二...

如果亞硝胺雜質(zhì)水平高于AI限值的藥品批次已經(jīng)在銷售中，制造商和申請人應(yīng)聯(lián)系相關(guān)機(jī)構(gòu)。此外，如果測試表明任何一批銷售的藥品不符合相關(guān)申請中規(guī)定的規(guī)格，包括亞硝胺雜質(zhì)的規(guī)格，持有新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第314.81（b）（1）條的規(guī)定提交現(xiàn)場警報(bào)報(bào)告。同樣，持有生物制品許可證申請的申請人必須按照《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第600.14條的規(guī)定報(bào)告生物制品偏差。研究新藥申請贊助商應(yīng)了解原料藥和藥品中潛在的亞硝胺雜質(zhì)，以便在提交NDA或生物制劑許可證申請之前加以解決，并在整個(gè)產(chǎn)品開發(fā)過程中考慮本節(jié)所述的建議。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：202...

如果結(jié)果保持在AI限值的10%以內(nèi)，對于批準(zhǔn)的藥品，確認(rèn)性測試結(jié)果可以包含在年度報(bào)告中，以告知該機(jī)構(gòu)測試結(jié)果。如果FDA已經(jīng)確定了NDSRI，則應(yīng)FDA的要求提供風(fēng)險(xiǎn)評估信息。申請人可以在年度報(bào)告中提供這些信息。制造商，包括OTC專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品的制造商，應(yīng)在工廠保留這些信息。制造商應(yīng)檢測目前在美國上市的三個(gè)是性批次，是標(biāo)簽有效期內(nèi)的不同時(shí)間點(diǎn)，包括有效期結(jié)束，所有可用的API來源應(yīng)包括在驗(yàn)證測試中。應(yīng)選擇可能面臨較大風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)度。FDA采取了國際合作伙伴采用的一種方法，該方法承認(rèn)10%的AI限值所構(gòu)成的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院先后為新華制藥、瑞陽制...

3.本指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語亞硝胺是指N?亞硝胺。4.本指南適用于新藥申請(NDA)和簡化新藥申請(ANDA)的申請人。本指南還適用于向CDER提交含有化學(xué)合成片段產(chǎn)品的生物制品許可申請(BLA)的申請人、擬議藥品的贊助商、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品制造商（例如根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(jié)(21 USC 353b) 由外包設(shè)施配制的藥品和受《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第505G節(jié)(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可...

這些雜質(zhì)一旦被引入，就可以進(jìn)入下游工藝。即使淬滅過程在主反應(yīng)混合物之外進(jìn)行，如果將含有亞硝胺雜質(zhì)的回收材料引入主過程，也存在風(fēng)險(xiǎn)。缺乏過程優(yōu)化和控制，亞硝胺雜質(zhì)形成的另一個(gè)潛在來源是，當(dāng)反應(yīng)條件（如溫度、pH值或添加試劑、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時(shí)，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于同一API，不同批次之間的反應(yīng)條件差異很大，甚至在同一設(shè)施中的不同加工設(shè)備之間也存在差異。此外，當(dāng)空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應(yīng)時(shí)，使用強(qiáng)制空氣的某些制造工藝，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件。研究院專業(yè)技術(shù)服務(wù)團(tuán)隊(duì)：目前40余人，主要負(fù)責(zé)生物醫(yī)藥各技...

此外，當(dāng)API標(biāo)準(zhǔn)中包含已識別的亞硝胺雜質(zhì)，且制造商依賴供應(yīng)商提供的亞硝酰胺測試結(jié)果分析證書時(shí)，必須定期驗(yàn)證供應(yīng)商分析的可靠性。其藥品制造商和申請人在設(shè)計(jì)其控制策略時(shí)，應(yīng)評估在使用有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥的生產(chǎn)過程中是否存在亞硝酸鹽。制造商和申請人還應(yīng)確定亞硝胺前體是否作為雜質(zhì)存在于原料藥中，因?yàn)樗鼈冊谒幤分圃爝^程中可能會形成亞硝胺雜質(zhì)。制造商和申請人也應(yīng)評估亞硝胺是否會在成品藥品的保質(zhì)期內(nèi)形成。如果亞硝胺是通過可以避免的外源性來源引入藥品的，制造商和申請人應(yīng)消除亞硝胺雜質(zhì)的來源。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院人才研發(fā)團(tuán)隊(duì)主要由海外歸國人員、國內(nèi)高校院所學(xué)者、企業(yè)高層技術(shù)人員組成。云南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究中...

含硝酸鹽的原料，如硝酸鉀，可能含有亞硝酸鹽雜質(zhì)?？扇萑痰膩喯跛猁}雜質(zhì)量取決于工藝，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定。據(jù)報(bào)道，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質(zhì)。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質(zhì)的地方（生產(chǎn)線）生產(chǎn)的，則這些原料和中間體可能會因生產(chǎn)現(xiàn)場的交叉污染而面臨風(fēng)險(xiǎn)。API原料供應(yīng)鏈意識是防止原料藥亞硝胺雜質(zhì)和交叉污染的重要因素。例如，在沒有供應(yīng)商監(jiān)督的情況下，API制造商可能不知道其從供應(yīng)商處采購的API原料中的亞硝胺雜質(zhì)或前體。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院嚴(yán)格遵守“合規(guī)公正，專業(yè)高效，技術(shù)誠信”的服務(wù)原則。湖北人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究費(fèi)用當(dāng)二甲胺被帶入藥品制造過程...

此類產(chǎn)品可能包含有一種以上API的固定組合藥物產(chǎn)品。如前所述，根據(jù)ICH M7（R2），每100000人中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn)的近似水平是基于終身（70年）每天暴露于雜質(zhì)的保守假設(shè)。鼓勵(lì)制造商、申請人和實(shí)驗(yàn)室公開驗(yàn)證的測試方法（例如，通過在方法開發(fā)人員的網(wǎng)站上發(fā)布），以促進(jìn)其他類似藥品的更快檢測。根據(jù)質(zhì)量管理原則，制造商和申請人應(yīng)考慮在產(chǎn)品生命周期內(nèi)可能影響亞硝胺雜質(zhì)潛力的制造變更和轉(zhuǎn)變，包括新的原材料或輔料來源，應(yīng)定期重新評估風(fēng)險(xiǎn)（見ICH Q9（R1））。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺可開展生物多糖制備和結(jié)構(gòu)分析、寡糖的合成等研究工作。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文制定藥品的規(guī)格，如果檢測...

風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)包括與API制造商合作，以幫助識別API合成條件或API制造商的其他工藝條件，這些條件會使藥品面臨亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評估還應(yīng)包括對可能在藥品制造或儲存過程中引入亞硝胺形成風(fēng)險(xiǎn)的任何途徑（例如降解和亞硝胺前體雜質(zhì)，如二甲胺或其他仲胺前體）的評估。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，則不需要采取進(jìn)一步行動(dòng)。如果確定藥品中存在亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證的方法對批次進(jìn)行確認(rèn)性測試。如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)，制造商和申請人應(yīng)調(diào)查根本原因，并對制造過程進(jìn)行更改，以防止或減少亞硝胺的雜質(zhì)，從而確保亞硝胺水平保持在相應(yīng)的推薦AI限值內(nèi)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院使命：創(chuàng)客戶價(jià)值...

藥品中亞硝胺雜質(zhì)的控制：a.建立API供應(yīng)商的可靠性，根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211.84條的要求，藥品制造商和申請人必須在使用前測試所有進(jìn)口成分的是性樣品，包括大量有風(fēng)險(xiǎn)的API。為了符合《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211 E部分中的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMP）規(guī)定，并符合ICH Q10《藥品質(zhì)量體系指南》，藥品制造商和申請人應(yīng)繼續(xù)對每個(gè)API批次進(jìn)行亞硝胺雜質(zhì)測試，直到他們能證明API供應(yīng)商能夠在整個(gè)有效期或復(fù)測日期內(nèi)持續(xù)生產(chǎn)符合要求的API。如果API有效期內(nèi)亞硝胺雜質(zhì)存在變化或上升趨勢，可能導(dǎo)致含量超過AI限值，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行測試。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2017年，獲得CNAS...

如果結(jié)果保持在AI限值的10%以內(nèi)，對于批準(zhǔn)的藥品，確認(rèn)性測試結(jié)果可以包含在年度報(bào)告中，以告知該機(jī)構(gòu)測試結(jié)果。如果FDA已經(jīng)確定了NDSRI，則應(yīng)FDA的要求提供風(fēng)險(xiǎn)評估信息。申請人可以在年度報(bào)告中提供這些信息。制造商，包括OTC專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品的制造商，應(yīng)在工廠保留這些信息。制造商應(yīng)檢測目前在美國上市的三個(gè)是性批次，是標(biāo)簽有效期內(nèi)的不同時(shí)間點(diǎn)，包括有效期結(jié)束，所有可用的API來源應(yīng)包括在驗(yàn)證測試中。應(yīng)選擇可能面臨較大風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)度。FDA采取了國際合作伙伴采用的一種方法，該方法承認(rèn)10%的AI限值所構(gòu)成的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)。研究院專業(yè)技術(shù)服務(wù)團(tuán)隊(duì)：目前40余人，主要負(fù)責(zé)生...

如前所述，對于小分子亞硝胺雜質(zhì)，F(xiàn)DA建議制造商和申請人在2021年3月31日前完成對已批準(zhǔn)或上市產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評估。為確保美國藥品供應(yīng)的安全，F(xiàn)DA建議制造商和申請人在2023年10月1日70前完成藥品的驗(yàn)證性測試，并提交小分子亞硝胺藥品申請所需的變更。正如RAIL指南中所討論的那樣，F(xiàn)DA認(rèn)識到一些制造商和申請人在較初的風(fēng)險(xiǎn)評估中沒有考慮NDSRI。因此，F(xiàn)DA建議如果之前的風(fēng)險(xiǎn)評估中沒有考慮NDSRI，制造商和申請人應(yīng)在2023年11月1日前完成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)評估，作為整體風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院愿做中國前瞻的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研發(fā)服務(wù)與轉(zhuǎn)化孵化平臺。吉林藥品中NDSRIs雜...

亞硝酸鹽雜質(zhì)存在于一系列常用的賦形劑中，這可能會導(dǎo)致藥品在生產(chǎn)過程和保質(zhì)期儲存期間形成亞硝胺雜質(zhì)。生產(chǎn)廠家的供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃應(yīng)考慮到亞硝酸鹽雜質(zhì)因賦形劑批次而異，并可能因供應(yīng)商而異。藥品制造商和申請人還應(yīng)注意，飲用水中可能存在亞硝酸鹽和亞硝胺雜質(zhì)。此外，當(dāng)亞硝胺前體，如仲胺、叔胺和季胺，包括API片段，作為雜質(zhì)存在于原料藥中時(shí)，這些前體可以與輔料中的亞硝酸鹽或生產(chǎn)過程中使用的其他來源的亞硝酸鹽反應(yīng)，并在藥品中形成小分子亞硝胺或NDSRI。一些封閉系統(tǒng)的容器，包括二次包裝部件和制造設(shè)備，可能是亞硝酸鹽或亞硝胺雜質(zhì)的來源。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、企業(yè)資源、山東大學(xué)等高校...

關(guān)于已批準(zhǔn)申請和DMF的變更報(bào)告，請參見第V.C.節(jié)。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈，并監(jiān)控其是否存在任何風(fēng)險(xiǎn)的API原材料和中間體。API制造商應(yīng)保存記錄，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱。在適當(dāng)?shù)那闆r下，API制造商應(yīng)制定控制措施，并考慮風(fēng)險(xiǎn)材料的附加規(guī)范，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。為了避免交叉污染，API制造商在生產(chǎn)過程中使用溶劑、試劑和催化劑等回收材料時(shí)，應(yīng)只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事原輔料與制劑研究、基因毒雜質(zhì)研究、生物樣本研究等主...

此外，當(dāng)API標(biāo)準(zhǔn)中包含已識別的亞硝胺雜質(zhì)，且制造商依賴供應(yīng)商提供的亞硝酰胺測試結(jié)果分析證書時(shí)，必須定期驗(yàn)證供應(yīng)商分析的可靠性。其藥品制造商和申請人在設(shè)計(jì)其控制策略時(shí)，應(yīng)評估在使用有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥的生產(chǎn)過程中是否存在亞硝酸鹽。制造商和申請人還應(yīng)確定亞硝胺前體是否作為雜質(zhì)存在于原料藥中，因?yàn)樗鼈冊谒幤分圃爝^程中可能會形成亞硝胺雜質(zhì)。制造商和申請人也應(yīng)評估亞硝胺是否會在成品藥品的保質(zhì)期內(nèi)形成。如果亞硝胺是通過可以避免的外源性來源引入藥品的，制造商和申請人應(yīng)消除亞硝胺雜質(zhì)的來源。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市，山東省制藥大市--淄博。北京小分子亞硝胺雜質(zhì)研究公司盡管一些藥品...

盡管進(jìn)行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續(xù)步驟中，并與胺反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。因此，無論何時(shí)存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續(xù)步驟中的可能性。一般來說，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)?？赡苄纬蓙喯醢返闹侔?、叔胺和季胺的來源，胺可能出于各種原因存在于制造過程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團(tuán)。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應(yīng)形成亞硝胺。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可根據(jù)市場和項(xiàng)目需求靈活提供服務(wù)。海南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位例如，為了解決新的亞硝胺雜質(zhì)問題，有...

其他亞硝胺，包括N-亞硝基二乙胺和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA），也在各種血管緊張素II受體阻滯劑產(chǎn)品中檢測到。亞硝胺化合物對多種動(dòng)物具有有效的遺傳毒性，國際研究機(jī)構(gòu)將其中一些化合物列為可能或潛在的人類致ai物。在ICH M7（R2）《評估和控制以限制潛在致ai風(fēng)險(xiǎn)的行業(yè)指南》中，它們被稱為關(guān)注化合物隊(duì)列。ICH M7（R2）建議將任何已知的致突變致ai物（如亞硝基化合物）控制在一個(gè)水平或以下，即與接觸該化合物相關(guān)的人類ai癥風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)。研究院下屬藥物質(zhì)量研究中心：是專業(yè)從事原料藥、制劑等藥物質(zhì)量研究的第三方技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu)。山東預(yù)防藥品中NDSRI的形成制造商和申請人應(yīng)使用本...

在根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進(jìn)行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時(shí)，必須提供證明符合CGMP要求的相關(guān)記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查。當(dāng)測試顯示藥品中的亞硝胺雜質(zhì)超過FDA推薦的AI限值時(shí)。在這種情況下，制造商還應(yīng)準(zhǔn)備向FDA提供測試結(jié)果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過FDA建議的AI限時(shí)，非批準(zhǔn)申請對象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)通過上述郵箱聯(lián)系FDA。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺可開展生物藥物活性評價(jià)和給藥系統(tǒng)、抗體制備與活性評價(jià)等研究工作。西藏藥品中NDSRIs雜...

這些雜質(zhì)一旦被引入，就可以進(jìn)入下游工藝。即使淬滅過程在主反應(yīng)混合物之外進(jìn)行，如果將含有亞硝胺雜質(zhì)的回收材料引入主過程，也存在風(fēng)險(xiǎn)。缺乏過程優(yōu)化和控制，亞硝胺雜質(zhì)形成的另一個(gè)潛在來源是，當(dāng)反應(yīng)條件（如溫度、pH值或添加試劑、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時(shí)，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于同一API，不同批次之間的反應(yīng)條件差異很大，甚至在同一設(shè)施中的不同加工設(shè)備之間也存在差異。此外，當(dāng)空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應(yīng)時(shí)，使用強(qiáng)制空氣的某些制造工藝，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高校聯(lián)盟技術(shù)支持團(tuán)隊(duì)：主要依托駐...

3.本指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語亞硝胺是指N?亞硝胺。4.本指南適用于新藥申請(NDA)和簡化新藥申請(ANDA)的申請人。本指南還適用于向CDER提交含有化學(xué)合成片段產(chǎn)品的生物制品許可申請(BLA)的申請人、擬議藥品的贊助商、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品制造商（例如根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(jié)(21 USC 353b) 由外包設(shè)施配制的藥品和受《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第505G節(jié)(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從...

含有仲胺、叔胺或季胺基團(tuán)的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)。有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥包括具有二級、三級和季胺官能團(tuán)的原料藥。還包括使用危險(xiǎn)材料合成路線的API。根據(jù)ICH Q10藥品質(zhì)量體系指南，制造商和申請人的藥品質(zhì)量體系擴(kuò)展到對采購材料質(zhì)量的控制。供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃是制造商的系統(tǒng)（如審計(jì)、材料評估、資格認(rèn)證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應(yīng)鏈從批準(zhǔn)的來源提供材料的材料供應(yīng)商。這種情況的一個(gè)例子是二甲胺，它可能作為雜質(zhì)存在于原料藥中。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院以產(chǎn)業(yè)鏈為導(dǎo)向建立了從分析研發(fā)到中試、注冊報(bào)批的臨床前藥物研究平臺體系。青海藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)對于藥品質(zhì)量控制...

添加pH調(diào)節(jié)劑不應(yīng)改變仿制藥或新藥中API的鹽形式。擬議仿制藥中活性成分的鹽或酯形式必須與其參考上市藥物中的形式相同。推薦AI限值的實(shí)施：A.測試結(jié)果評估，制造商和申請人應(yīng)遵循第四節(jié)所述的三步緩解策略。該策略包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，則進(jìn)行驗(yàn)證性測試。一般來說，如果制造商和申請人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估并確定藥品有形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)，他們應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)性檢測，以確定其藥品是否含有亞硝胺雜質(zhì)。通常，確認(rèn)性測試涉及對藥品進(jìn)行特定亞硝胺的取樣，測試要么確認(rèn)雜質(zhì)的存在，要么表明雜質(zhì)不存在。研究院按照CNAS和GMP、GLP要求建立了質(zhì)量管理體系以實(shí)現(xiàn)全過程質(zhì)量管理。福建NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)較近的研究表明，在...